Effetti della ripetuta privazione del sonno sui periciti cerebrali nei topi

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 12760 (2023) Citare questo articolo

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Gli effetti dannosi della deprivazione del sonno (SD) sul parenchima cerebrale sono stati ampiamente studiati. Tuttavia, l’influenza specifica della SD sui periciti cerebrali, un componente primario della barriera ematoencefalica (BBB) ​​e dell’unità neurovascolare (NVU), non è ancora chiara. Il presente studio ha esaminato il modo in cui la SD acuta o ripetuta danneggia i periciti cerebrali misurando i livelli del liquido cerebrospinale (CSF) del recettore beta del fattore di crescita derivato dalle piastrine solubili (sPDGFRβ) e quantificando la densità dei periciti nella corteccia, nell'ippocampo e nell'area sottocorticale del PDGFRβ-. Topi P2A-CreERT2/tdTomato, che esprimono prevalentemente il reporter tdTomato nei periciti vascolari. I nostri risultati hanno mostrato che una SD una tantum di 4 ore non ha modificato significativamente il livello di sPDGFRβ nel liquido cerebrospinale. Al contrario, la SD ripetuta (4 ore al giorno per 10 giorni consecutivi) ha aumentato significativamente il livello di sPDGFRβ nel liquido cerebrospinale, implicando espliciti danni ai periciti dovuti alla SD ripetuta. Inoltre, la SD ripetuta ha ridotto significativamente la densità dei periciti nella corteccia e nell'ippocampo, sebbene lo stato di apoptosi dei periciti sia rimasto invariato misurato con il test di affinità V dell'annessina e la colorazione attiva della Caspasi-3. Questi risultati suggeriscono che la SD ripetuta provoca danni e perdite ai periciti cerebrali attraverso percorsi non apoptotici. Questi cambiamenti nei periciti possono contribuire alle disfunzioni della BBB e della NVU indotte da SD. La reversibilità di questo processo implica che il miglioramento del sonno può avere un effetto protettivo sui periciti cerebrali.

Il sonno regola la permeabilità della barriera ematoencefalica (BBB) ​​e promuove l'eliminazione dei metaboliti1,2,3. Ad esempio, la clearance dell’amiloide-beta (Aβ) è più efficace durante il sonno che durante la veglia4. Al contrario, la perdita di sonno o il risveglio prolungato compromettono la funzione della BBB e diventano un fattore di rischio per l'accumulo di Aβ nella malattia di Alzheimer5,6,7. Risultati recenti suggeriscono anche che il sonno, in particolare il sonno a onde lente (SWS) o il sonno con movimenti oculari non rapidi (NREM), orchestra le oscillazioni del flusso sanguigno cerebrale (CBF) e del liquido cerebrospinale (CSF) per la clearance dei metaboliti8,9. Tuttavia, l’esatto meccanismo cellulare che media gli effetti del sonno sulla BBB e su altri eventi neurovascolari non è ancora chiaro. In altre parole, il ponte che collega le caratteristiche oscillazioni neuronali e vascolari durante l’SWS rimane sconosciuto.

Le cellule murali del cervello comprendono i periciti e le cellule muscolari lisce vascolari (vSMC). I periciti sono un componente cruciale dell'unità neurovascolare (NVU) e della BBB che svolgono un ruolo vitale nella regolazione del CBF, nel mantenimento dell'integrità della BBB, nel rilascio di fattori neurotrofici e altre funzioni ancora da comprendere10,11,12,13. La costrizione e la dilatazione dei periciti controllano la fluttuazione del CBF, che costituisce la base degli strumenti di imaging funzionale BOLD (dipendente dal livello di ossigeno nel sangue) come la risonanza magnetica funzionale (fMRI) e la PET (tomografia a emissione di positroni), per prevedere i cambiamenti dell'attività neuronale14, 15,16. Poiché le funzioni CBF e BBB sono regolate dal sonno8,9,10,17,18, è interessante chiedersi se i periciti siano uno dei bersagli cellulari del sonno nel meditare sulle sue funzioni come la clearance dei metaboliti e il mantenimento dell'integrità della BBB e se i disturbi del sonno/ la perdita compromette le funzioni cerebrali attraverso il danneggiamento dei periciti. Finora, studi minimi hanno associato il sonno o il ritmo circadiano ai periciti. Uno studio ha dimostrato che l'eliminazione del gene dell'orologio bmal1 (proteina-1 simile a Arnt nel cervello e nel muscolo) provoca una grave perdita di periciti e profondi cambiamenti nella permeabilità della BBB19, il che implica l'importanza del ritmo circadiano nella salute dei periciti. Uno studio recente ha dimostrato che l'espressione del gene bmal1 nei periciti promuove la maturazione dei vasi in un modello di impalcatura tissutale 3D20. L'altro studio ha dimostrato che la perdita del sonno REM (Rapid Eye Movement) nei ratti induce il distacco dei periciti dalle pareti dei capillari21. Il presente studio valuta approfonditamente il danno ai periciti causato dalla privazione del sonno acuta (ASD, una volta, 4 ore) e ripetuta (RSD, 4 ore/giorno per 10 giorni consecutivi) con un modello che priva sia il sonno REM che NREM mediante piastrine del liquido cerebrospinale. -misurazione del recettore beta del fattore di crescita derivato (PDGFRβ) e metodo di quantificazione dei periciti basato sulla citometria a flusso. È stato incluso un gruppo di recupero (RSDR, recupero di 3 settimane dopo RSD) per esaminare se i cambiamenti dei periciti indotti dalla SD erano reversibili (Fig. 1, diagramma di flusso).